EUROPA PRESS
4 abril 2016
¿Se puede poner freno
a la pérdida de sinapsis en el Alzheimer?
Investigadores de Hospital Infantil de Boston, en Estados
Unidos, han demostrado cómo las conexiones cerebrales, o sinapsis, se pierden
temprano en la enfermedad de Alzheimer y que el
proceso comienza --y potencialmente podría detenerse-- antes de que las placas
indicativas se acumulen en el cerebro. Su trabajo, publicado en la edición
digital de 'Science', sugiere nuevas dianas
terapéuticas para preservar la función cognitiva en una fase temprana del Alzheimer.
Liderada
por Beth Stevens y Soyon Hong, del Centro de
Neurobiología del Hospital Infantil de Boston, la investigación muestra en
múltiples modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer
que mecanismos similares a los utilizados para "podar" el exceso de
sinapsis en el cerebro en desarrollo sano se activan indebidamente tarde en la
vida. Al bloquear estos mecanismos, fueron capaces de reducir la pérdida de
sinapsis en los ratones.
Actualmente,
hay cinco medicamentos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento
para la enfermedad de Alzheimer, pero sólo impulsan
temporalmente la cognición y no abordan las causas fundamentales del deterioro
cognitivo en el Alzheimer. Muchos nuevos fármacos en
desarrollo tienden a eliminar los depósitos de placa amiloide
o reducir la inflamación en el cerebro, pero esta investigación sugiere que
podrían dirigirse al Alzheimer mucho antes, antes de
que ocurran estos cambios patológicos.
"La
pérdida de sinapsis tiene una fuerte relación con deterioro cognitivo",
dice Stevens, profesor asistente en el Departamento
de Neurología en el Hospital Infantil de Boston e investigador principal del
estudio. "Estamos tratando de volver al principio y ver cómo se inicia la
pérdida de sinapsis", explica.
Stevens,
Hong y sus colegas estudiaron la enfermedad de Alzheimer a través de una lente inusual: el desarrollo
normal del cerebro en la infancia y la niñez. Durante años de investigación, el
laboratorio de Stevens ha demostrado que los cerebros
normales en desarrollo tienen un proceso de "podar" las sinapsis que
no son necesarias, a medida que construyen su circuito.
La pérdida de sinapsis, involucrada en
muchos trastornos
"Entender
un proceso de desarrollo normal profundamente nos ha proporcionado nuevas luces
en la forma de proteger las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer
y, potencialmente, una serie de otras patologías", dice Stevens, señalando que la pérdida de sinapsis se produce
también en la demencia frontotemporal, la enfermedad
de Huntington, la esquizofrenia, el glaucoma y otros
trastornos.
En
modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el
equipo demostró que la pérdida de sinapsis requiere la activación de una
proteína llamada C1q, que etiquean las sinapsis para
su eliminación. Entonces, las células inmunes en el cerebro llamadas microgliales "engullen" las sinapsis; eso es similar
a lo que ocurre durante el desarrollo normal del cerebro.
En
los ratones, C1q se volvió más abundante alrededor de las sinapsis vulnerables
antes de que se pudieran observar los depósitos de placa amiloide.
Cuando Stevens y sus colegas bloquearon C1q, una
proteína corriente abajo llamada C3, o el receptor C3 de la microglía,
no se produjo pérdida de sinapsis.
"Ya
se sabe que la microglía y el complemento están
implicados en la enfermedad de Alzheimer, pero han
sido ampliamente considerados como un evento secundario relacionado con la neuroinflamación relacionada con las placas, una
característica destacada en etapas avanzadas de Alzheimer",
señala Hong, primer autor del artículo de 'Science'.
"Nuestro
estudio cuestiona este punto de vista y proporciona evidencia de que el
complemento y la microglia están involucrados mucho
antes en el proceso de la enfermedad, cuando las sinapsis ya son vulnerables y,
potencialmente, podrían ser una diana para preservar la salud sináptica",
añade.
Una
forma humana del anticuerpo que Stevens y Hong utilizaron para bloquear C1q, conocida como ANX-005,
se encuentra en desarrollo terapéutico temprano con Annexon
Biosciences (San Francisco) y está avanzando en la
clínica. Los investigadores creen que tiene potencial para algún día emplearse
para proteger contra la pérdida de sinapsis en una variedad de patologías neurodegenerativas.
"Una
de las cosas que este estudio pone de manifiesto es la necesidad de buscar biomarcadores para la pérdida de sinapsis y la disfunción
--señala Hong--. Al igual que en el cáncer, si se
trata a las personas en una etapa posterior de la enfermedad de Alzheimer, es posible que ya sea demasiado tarde".
Junto
con el co-autor Dennis Selkoe, del Hospital Brigham y de
Ya
se sabe que la forma oligomérica de beta-amiloide (múltiples unidades de beta-amiloide
juntas) es tóxica para las sinapsis incluso antes de que se formen los
depósitos de placa, pero el estudio mostró que se necesita C1q para este efecto.
También sucede a la inversa: la microglía engulló las
sinapsis sólo cuando los oligómeros de beta-amiloide estaban presentes.